"Dva i pol muškarca" prikazuje život dvojice braće, sina/nećaka i mnoštva žena koje ih okružuju. Točnije, Charlie Harper dobrostojeći je neženja s kućom na obali, Mercedesom u garaži i znanjem vještog ophođenja sa ženama. Ali njegov opušteni život u Malibuu ometaju njegov ukočeni i napeti brat Alan i Alanov sin Jake, koji već godinama žive kod njega. Unatoč kompleksnosti njihovih života i njihovim međusobnim napetim odnosima, Charlie i Alan jedno imaju zajedničko: obojica vole Jakea i žele mu samo najbolje. Zato uspijevaju stvoriti malu obiteljsku zajednicu u kojoj bi svatko od njih mogao postati bolji čovjek.