Bil Marej, Den Ejkrojd i Harold Ramis ponovo uzimaju svoje protonske skalamerije, spremni da se suoče da silama zla na Menhetnu. Nakon bezuspešne borbe protiv sluzi koja je Njujork koštala milione, Isterivači duhova ostaju bez posla. Međutim, situacija se menja kada se drevni tiranin, koji planira da se vrati na Zemlju kroz svoj portret u Muzeju savremene umetnosti na Menhetnu, ustremi na bebu Dejne Baret u koju planira da nastani svoju zlu dušu. Uz pomoć zaposednutog kustosa muzeja, on planira da pretvori Njujork u zastrašujuće mesto za život. Sada samo Isterivači duhova mogu da spasu Njujork, dovodeći istrebljivanje paranormalnih štetočina do umetnosti!