Nakon dvije godine Peter Parker se nalazi pred novim izazovima mireći u sebi svoj 'dar i prokletstvo'. Kao student na koledžu, mučen svojom tajnom, otkriva da su odnosi sa svima koji su mu dragi u opasnosti saznaju li njegov tajni identitet. Parkerova žudnja za Mary Jane postaje sve jača dok se bori sa željom da joj otkrije svoje drugo lice i izjavi joj ljubav. Prijateljstvo s Harryjem Osbornom nagriženo je Harryjevom željom da osveti oca i uništi Spider-mana. Čak i njegova teta May, shrvana nakon smrti svoga muža, gaji sumnje prema nećaku Peteru. Stvari se dodatno zakompliciraju kad mu se suprotstavi novi negativac Dr. Otto Octavius - Doc Ock.